Дозозависимое усиление экспрессии микродистрофина в сердечной мышце за счет кардиоспецифического регуляторного элемента

28 марта 2021

Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) - это Х-сцепленное рецессивное заболевание, которое поражает 1: 5000 живорожденных мальчиков и характеризуется истощением мышц. К 13 годам больные часто привязаны к инвалидной коляске и страдают от дыхательной и сердечной недостаточности, что приводит к преждевременной смерти. Хотя введение кортикостероидов и вентиляция может облегчить симптомы и продлить жизнь пациентов, в настоящее время лекарства от МДД не существует. Среди различных подходов, находящихся в стадии доклинических и клинических испытаний, генная терапия с использованием векторов аденоассоциированных вирусов (AAV) является одним из наиболее многообещающих. В этом исследовании мы вводили внутривенно векторы AAV9, экспрессирующие микродистрофин MD1 (ΔR4-R23 / ΔCT) под контролем синтетического мышечно-специфического промотора Spc5-12, и оценивали эффект добавления кардиоспецифичного цис-регуляторного модуля (обозначенного как CS- CRM4) по профилю его экспрессии в скелетных и сердечной мышцах. Результаты показывают, что промотор Spc5-12 в сочетании с серотипом AAV, который имеет высокий тропизм для сердца, вызывает высокие уровни экспрессии MD1 в сердечной мышце у мышей mdx. Дополнительный регуляторный элемент CS-CRM4 может дополнительно улучшать экспрессию MD1 в сердечных мышцах, но его эффект зависит от дозы, и усиление становится очевидным только при более низких дозах вектора.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/

Архив новостей