Влияние низкомолекулярных деструкторов eRF3 на считывание кодонов преждевременной терминации

28 марта 2021

Считывание преждевременного терминирующего кодона (PTC) считается потенциальным лечением генетических заболеваний, вызванных носенс-мутациями. Высокие концентрации аминогликозидов вызывают низкий уровень считывания PTC, но также имеют серьезную токсичность. Идентификация соединений, которые увеличивают проникновение аминогликозидов или снижают их токсичность, является постоянной проблемой. У человека бинарный комплекс факторов высвобождения эукариот 1 (eRF1) и 3 (eRF3a или eRF3b) опосредует прекращение трансляции. Он также участвуют в сборке комплекса SURF (SMG1-UPF1-eRF1-eRF3), участвующего в нонсенс-опосредованном распаде мРНК (NMD). Мы показываем, что считывание PTC аминогликозидом G418 значительно усиливается siRNA eRF3a и eRF3b и модуляторами лигазы E3 церблона CC-885 и CC-90009, которые вызывают протеасомную деградацию eRF3a и eRF3b. Деградация eRF3 также снижает уровни eRF1 и активирует UPF1 и избирательно стабилизирует транскрипты TP53, несущие нонсенс-мутацию по сравнению с WT, что указывает на супрессию NMD. CC-90009 значительно менее токсичен, чем CC-885, и в сочетании с аминогликозидами он усиливает считывание PTC при мукополисахаридозе типа I-Hurler, позднем инфантильном нейрональном цероид-липофусцинозе, мышечной дистрофии Дюшенна и клетках, полученных от пациентов с буллезным узловым эпидермолизом, с нонсенс-мутациями UA в клетках ID , гены TPP1, DMD и COL17A1 соответственно. Комбинация CC-90009 с аминогликозидами, такими как гентамицин или ELX-02, может иметь потенциал для  терапии PTC.


     

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/

Архив новостей