Синтез и метаболизм тетрагидробиоптерина нарушены у мышей MDX с дефицитом дистрофина и у людей.

15 февраля 2021
Потеря дистрофина вызывает окислительный стресс и влияет на опосредованную синтазой оксида азота функцию сосудов в поперечно-полосатых мышцах. Поскольку тетрагидробиоптерин является антиоксидантом и кофактором синтазы оксида азота, мы проверили гипотезу о том, что тетрагидробиоптерин будет низким у мышей MDX и людей с дефицитом  дистрофина.
Методы. Тетрагидробиоптерин и его метаболиты измеряли в состоянии покоя и в ответ на физическую нагрузку у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна и Беккера, у контрольных мужчин того же возраста, а также у мышей дикого типа, mdx и mdx, трансгенно сверхэкспрессирующих специфичные для скелетных мышц дистрофины. Мышам Mdx также вводили тетрагидробиоптерин и оценивали патофизиологию.
Результаты. Пациенты с мышечной дистрофией Дюшенна имели более низкий уровень дигидробиоптерина + тетрагидробиоптерина в моче / удельный вес 1,020 по сравнению с здоровыми мужчинами того же возраста и пациентами с мышечной дистрофией Беккера. У мышей Mdx был низкий уровень дигидробиоптерина + тетрагидробиоптерина в моче и скелетных мышцах по сравнению с мышами дикого типа. Мыши Mdx, сверхэкспрессирующие дистрофины  восстанавливали дигидробиоптерин + тетрагидробиоптерин  до уровней дикого типа, тогда как сверхэкспрессия утрофина этого не делала. Мыши MDX и пациенты с мышечной дистрофией Дюшенна не меняли уровень тетрагидробиоптерина во время упражнений, а у мышей MDX дефицит тетрагидробиоптерина, вероятно, был связан с более низкими уровнями сепиаптеринредуктазы в скелетных мышцах. Добавка тетрагидробиоптерина улучшала силу скелетных мышц, устойчивость к утомляющим и травмирующим сокращениям in vivo, увеличивала утрофин и плотность капилляров скелетных мышц и снижала фиброз сердечной мышцы и толщину стенки левого желудочка у мышей MDX. 
Заключение.
Эти данные демонстрируют, что нарушение синтеза тетрагидробиоптерина связано с потерей дистрофина, и лечение тетрагидробиоптерином улучшает гистопатологию поперечно-полосатых мышц и функцию скелетных мышц у мышей MDX. 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/

Архив новостей