Повышенная выживаемость клеток и терапевтические преимущества экспрессирующих IL-10 мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток при мышечной дистрофии

07 февраля 2021
Мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки (МСК) являются потенциально терапевтическими при мышечных заболеваниях, поскольку они могут накапливаться в местах повреждения и действовать как иммунодепрессанты. МСК являются привлекательными кандидатами для клеточных стратегий, нацеленных на заболевания с хроническим воспалением, такие как мышечная болезнь Дюшенна (МДД). Мы сосредоточились на противовоспалительных свойствах ИЛ-10 и предположили, что ИЛ-10 может увеличить обычно низкую выживаемость МСК, оказывая паракринный эффект после трансплантации.
Методы: мы разработали систему непрерывной экспрессии IL-10 МСК с использованием вектора аденоассоциированного вируса (AAV). Чтобы исследовать потенциальные преимущества IL-10, экспрессирующих трансдуцированные вектором AAV МСК (МСК IL-10), мы исследовали выживаемость клеток в скелетных мышцах после внутримышечной инъекции мышам и собакам. Системное лечение ИЛ-10-МСК, полученными из пульпы зуба (DPSC), было всесторонне проанализировано с использованием модели Х-сцепленной мышечной дистрофии собак в Японии (CXMDJ), которая имеет тяжелый фенотип, сходный с фенотипом пациентов с МДД.
Результаты. Анализ изображений биолюминесценции in vivo показал более высокое удерживание МСК IL-10, введенных в мышцу задних конечностей мышей. В мышцах собак после стабильного приживления МСК ИЛ-10 образовывалась миофиброзная ткань. Повторное системное введение IL-10-DPSC в модель CXMDJ приводило к долгосрочному приживлению клеток и незначительно увеличивало уровни IL-10 в сыворотке. IL-10-hDPSCs продемонстрировали значительно сниженную экспрессию провоспалительного MCP-1 и повышенную регуляцию фактора-1 стромального происхождения (SDF-1). МРТ и гистопатология CXMDJ, получивших hDPSC, указывали на регуляцию воспаления в мышцах, но не на миогенную дифференцировку от обработанных клеток. CXMDJ, получившие hDPSC, показали улучшенные беговые способности и восстановление тетанической силы с одновременным увеличением физической активности. Уровни креатинкиназы в сыворотке, которые увеличивались сразу после тренировки, были подавлены у CXMDJ, получивших IL-10-hDPSC.
Выводы. В случае местной инъекции МСК IL-10 могут поддерживать долгосрочное состояние приживления и способствовать восстановлению ассоциированных тканей. В случае повторного системного введения ИЛ-10-МСК способствовали долгосрочному удержанию клеток в скелетных мышцах, а также защищали мышцы от повреждений, вызванных физическим повреждением, что улучшало мышечную дисфункцию при МДД. Мы можем сделать вывод, что местное и системное введение МСК, продуцирующих ИЛ-10, дает потенциальные преимущества для терапии МДД за счет положительных паракринных эффектов ИЛ-10 с участием SDF-1. 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/

Архив новостей