Потенциальный терапевтический эффект катальпола при мышечной дистрофии Дюшенна

09 сентября 2020
Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) - это прогрессирующее мышечное заболевание, вызванное потерей дистрофина, что приводит к воспалению, фиброзу и ингибированию дифференцировки миобластов в скелетных мышцах. Каталпол, иридоидный гликозид, улучшает функцию скелетных мышц за счет усиления миогенеза; у него есть потенциал для лечения МДД. Мы демонстрируем положительное влияние катальпола на дистрофические скелетные мышцы.
Методы. Мышам mdx ( с потерей дистрофина) (n = 18 на группу) вводили катальпол (200 мг / кг) в течение шести недель подряд. Были выполнены: анализ сыворотки, показатели и гистология скелетных мышц, сократительная функция мышц, экспрессия генов и белков. Молекулярный докинг и взаимодействия лиганд-мишень, интерференция РНК, иммунофлуоресценция и трансфекция плазмид были использованы для исследования защитного механизма при МДД, с помощью которого катальпол связывается с киназой 1, активируемой трансформирующим фактором роста-β (TФР1) в скелетных мышцах.
Результаты. Шесть недель лечения катальполом улучшили состояние мышц всего тела у мышей MDX, что характеризовалось снижением креатинкиназы в плазме (n = 18, -35,1%, P <0,05) и лактатдегидрогеназы (n = 18, -10,3%, P <0,05). Эти эффекты сопровождались увеличением силы хвата (n = 18, + 25,4%, P <0,05) и уменьшением фиброза (n = 18, -29,0% P <0,05). Кроме того, лечение катальполом защищало от мышечной усталости и способствовало восстановлению передней большеберцовой мышцы (TA) и диафрагмы (DIA) (n = 6, + 69,8%, P <0,05 и + 74,8%, P <0,001, соответственно), что сопровождалось усилением дифференцировки первичных миобластов у пациентов с МДД (n = 6, самцы, средний возраст: 4,7 ± 1,9 года) и мышей MDX. Кроме того, катальпол устранял избыточную экспрессию p-TФР1 у мышей mdx (n = 12, -21,3%, P <0,05) и первичных миобластов. Катальпол-индуцированное снижение фиброза и усиление дифференцировки миобластов происходит в результате ингибирования фосфорилирования TФР1, что приводит к снижению трансдифференцировки миобластов в миофибробласты. Каталпол ингибировал фосфорилирование TФР1 путем связывания с TAK1, возможно, с Asp-206, Thr-208, Asn-211, Glu-297, Lys-294 и Tyr-293.
Выводы: наши результаты показывают, что катальпол и ингибиторы TФР1 существенно улучшают здоровье мышц всего тела и функцию дистрофических скелетных мышц, а также могут послужить развитию нового метода лечения МДД.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov

Архив новостей