Усиленная деградация диметиларгинина улучшает резерв коронарного кровотока и переносимость физической нагрузки у мышей-носителей мышечной дистрофии Дюшенна

30 августа 2020
Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) - это Х-сцепленное заболевание, вызванное мутациями в дистрофине и характеризующееся дегенерацией мышц. Кардиомиопатия является распространенным явлением и часто встречается с одинаковой частотой у женщин-носителей МДД, независимо от того, проявляется ли у них заболевание скелетных мышц. Нарушение выработки оксида азота (NO) в мышцах при МДД нарушает регуляцию мышечного кровотока и усиливает посттренировочную усталость. Мы показываем, что циркулирующие уровни эндогенных метилированных аргининов, включая асимметричный диметиларгинин (АДМА), которые действуют как ингибиторы NO-синтазы, повышаются при остром некротическом повреждении мышц и у мышей с хроническим дефицитом дистрофина. Поэтому мы предположили, что чрезмерное количество АДМА снижает выработку мышечного NO и снижает переносимость физической нагрузки при МДД. Мы использовали трансгенную экспрессию диметиларгининдиметиламиногидролазы 1 (DDAH), которая расщепляет метилированные аргинины, чтобы исследовать их вклад в вызванную физическими упражнениями усталость при МДД. Хотя инфузии экзогенного АДМА было достаточно для ухудшения физической работоспособности у мышей дикого типа, экспрессия трансгенного DDAH не спасала от вызванной физической нагрузкой усталости у самцов мышей mdx с дефицитом дистрофина. Неожиданно, что экспрессия трансгена DDAH действительно ослабляла утомляемость, вызванную физической нагрузкой, у самок мышей-носителей mdx, гетерозиготных по дистрофину. Повышенная переносимость физической нагрузки была связана с уменьшением массы сердца и улучшением сердечной β-адренергической реакции у DDAH-трансгенных носителей mdx. Мы пришли к выводу, что сверхэкспрессия DDAH увеличивает толерантность к физической нагрузке у женщин-носителей МДД, возможно, за счет ограничения сердечной патологии и сохранения реакции сердца на изменения физиологической потребности. Метаболизм метилированного аргинина может быть новой мишенью для улучшения переносимости физической нагрузки и сердечной функции у носителей МДД или действовать как адъювант, способствующий передаче сигналов NO наряду с терапиями, которые частично восстанавливают экспрессию дистрофина у пациентов с МДД.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/

Архив новостей