Оценка системной доставки rAAVrh74.MHCK7 микродистрофина у детей с мышечной дистрофией Дюшенна

25 июня 2020
Перенос гена микродистрофина показывает перспективность лечения пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД) с использованием рекомбинантного аденоассоциированного вируса серотипа rh74 (rAAVrh74) и кодон-оптимизированного микродистрофина человека, стимулируемого активатором, специфичным для скелетных и сердечных мышц, с улучшенной сердечной экспрессией (MHCK7).
Цель: определить безопасность и переносимость внутривенного введения rAAVrh74.MHCK7 микродистрофина у пациентов с МДД.
Дизайн, обстановка и участники: Это открытое, нерандомизированное контролируемое исследование фазы 1 / 2a было проведено в Национальной детской больнице в Колумбусе, штат Огайо. Оно началось 2 ноября 2017 года с запланированной продолжительностью наблюдения 3 года и закончится в марте 2021 года. В него были включены первые 4 пациента, которые соответствовали критериям приемлемости- мальчики с МДД без ранее существовавших антител к AAVrh74 и на стабильной дозе кортикостероидов (≥12 недель).
Вмешательства: разовая доза 2,0 × 1014 мкг / кг rAAVrh74.MHCK7 микродистрофина вводилась через вену периферических конечностей. Суточный преднизолон, 1 мг / кг, начинался за 1 день до доставки гена.
Основные результаты и меры: безопасность была основным результатом. Вторичные результаты включали экспрессию микродистрофина с помощью вестерн-блоттинга и иммуногистохимии. Функциональные результаты, измеренные с помощью Амбулаторной оценки северной звезды (NSAA) и сывороточной креатинкиназы, были исследованы.
Результаты: были включены четыре пациента (средний возраст [SD] при регистрации, 4,8 [1,0] года). Все неблагоприятные события (n = 53) считались легкими (33 [62%]) или умеренными (20 [38%]), и серьезных побочных эффектов не наблюдалось. Восемнадцать нежелательных явлений считались связанными с лечением, наиболее частой из которых была рвота (9 из 18 случаев [50%]). У трех пациентов была временно повышенная γ-глутамилтрансфераза, что разрешилась с помощью кортикостероидов. Через 12 недель проводилась иммуногистохимия образцов биопсии икроножной мышцы, которая показала устойчивую экспрессию трансгена у всех пациентов, в среднем 81,2% мышечных волокон экспрессировали микродистрофин со средней интенсивностью 96% в сарколемме. Вестерн-блоттинг показал среднюю экспрессию 74,3% без коррекции жира или фиброза и 95,8% с коррекцией. Все пациенты подтвердили векторную трансдукцию и показали функциональное улучшение показателей NSAA и снижение уровней креатинкиназы (после лечения по сравнению с исходным уровнем), которые сохранялись в течение 1 года.
Выводы и значимость: это исследование показало, что rAAVrh74.MHCK7микродистрофин хорошо переносится и имеет минимальные побочные эффекты; безопаснаую доставку трансгена микро-дистрофина; надежную экспрессию и правильную локализацию белка микро-дистрофина; и улучшения в уровнях креатинкиназы и баллов NSAA. Эти результаты показывают, что rAAVrh74.MHCK7 микродистрофин может обеспечить функциональное улучшение, больше, чем при стандартном лечении.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov

Архив новостей