Долгосрочное лечение IgG человека улучшает работу сердца и мышц у мышиной модели мышечной дистрофии Дюшенна

07 июня 2020
Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) является прогрессирующим истощением мышц, вызванным мутациями в гене дистрофина, что приводит к структурной нестабильности комплекса дистрофин-гликопротеин с последующей мышечной дегенерацией. Кроме того, мышечное воспаление вовлечено в прогрессирование заболевания и терапевтически устранено с помощью глюкокортикостероидов. Они имеют многочисленные побочные эффекты. Лечение человеческим иммуноглобулином G (IgG) улучшило клинические и параклинические параметры на ранней стадии заболевания на хорошо известной модели мышей mdx. Целью настоящего исследования было подтверждение эффективности IgG в длительном доклиническом исследовании на мышах MDX.
Методы: IgG (2 г / кг массы тела) или раствор NaCl в качестве контроля вводили ежемесячно в течение 18 месяцев путем внутрибрюшинной инъекции мышам MDX, начиная с 3-недельного возраста. Было оценено несколько показателей клинических результатов, включая выносливость, мышечную силу и эхокардиографию. Через 18 месяцев животных умерщвляли, собирали кровь для анализа и отбирали образцы мышц для испытаний сокращения мышц ex vivo, количественной ПЦР и гистологии.
Результаты: IgG значительно улучшил ежедневные показатели произвольного бега (на 1,9 м больше ежедневной дистанции бега, P <0,0001) и замедлил снижение силы сцепления на 0,1 мН (P = 0,018). IgG снижал утомляемость диафрагмы (улучшенное отношение к максимальной силе на 0,09 ± 0,04, P = 0,044), но удельная тетаническая сила оставалась неизменной в тесте сокращения мышц ex vivo. Функция сердца была значительно лучше после IgG, особенно укорочение фракционной области (P = 0,012). Эти результаты сопровождались снижением сердечного фиброза и инфильтрации Т-клеток (P = 0,0002) и макрофагов (P = 0,0027). Кроме того, лечение IgG привело к значительному уменьшению инфильтрации Т-клетками (P ≤ 0,036) диафрагмы, икроножной мышцы, четырехглавой мышцы и сходную тенденцию макрофагов (P ≤ 0,045) в икроножной мышце, квадрицепсе, передней большеберцовой мвшце и в диафрагме, а также уменьшение миопатических изменений, что отражается в уменьшении центрального ядерного индекса в диафрагме,передней большеберцовой и четырехглавой мышцах (P ≤ 0,002 во всех).
Выводы: настоящее исследование подчеркивает важность воспалительного вклада в прогрессирование заболевания МДД. Данные демонстрируют долгосрочную эффективность IgG у мышей MDX. IgG хорошо переносится людьми и может дополнять генную терапию при МДД. Данные требуют клинического испытания с IgG при МДД.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov

Архив новостей