Редактирование соматических генов улучшает мышечную и сердечную недостаточность при мышечной дистрофии Дюшенна у человека и свиньи

09 февраля 2020
Мутации сдвига рамки считывания в гене дистрофина вызывают мышечную дистрофию Дюшенна (МДД), что приводит к мышечной и сердечной недостаточности у пациентов. Редактирование соматических генов с помощью специфичных для последовательности нуклеаз предлагает новые варианты восстановления рамки считывания, что приводит к экспрессии укороченного, но в основном функционального белка дистрофина. Здесь мы подтвердили этот подход на модели МДД у свиней, в которой отсутствует экзон 52 МДД (DMDΔ52), а также на соответствующей модели плюрипотентных стволовых клеток от пациентов. У DMDΔ52 свиньи внутримышечная инъекция аденоассоциированных вирусных векторов серотипа 9, несущих расщепленный  Cas9  и пары направляющих РНК-последовательностей, нацеленных на  экзон 51 (AAV9-Cas9-gE51), индуцировала экспрессию укороченного дистрофина (DMDΔ51-52) и улучшение функции скелетных мышц. Кроме того, системное применение AAV9-Cas9-gE51 привело к широко распространенной экспрессии дистрофина в мышцах, включая диафрагму и сердце, продлению выживаемости и снижению аритмогенной уязвимости. Аналогично, в индуцированных плюрипотентных миобластах и ​​кардиомиоцитах, происходящих из плюрипотентных стволовых клеток пациента, у которого отсутствует DMDΔ52, AAV6-Cas9-g51-опосредованное иссечение экзона 51 восстанавливало экспрессию дистрофина, а также аномальную концентрацию Ca2 + в кардиомиоцитах и аритмогенность. Способность Cas9-опосредованного удаления экзона улучшать патологию в этих трансляционных моделях открывает путь для новых подходов к лечению пациентов с МДД.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov

Архив новостей