Профилактика ремоделирования Connexin43 защищает от кардиомиопатии при мышечной дистрофии Дюшенна

14 января 2020
Предполагается, что аберрантная экспрессия белка сердечной недостаточности  коннексин-43  (Cx43) играет роль в развитии сердечной недостаточности у мышиной модели мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) у мышей mdx, однако механистическое понимание этой ассоциации отсутствует. Здесь мы выявили снижение фосфорилирования серинов Cx43 S325 / S328 / S330 в сердце  человека и мыши с МДД. Мы предположили, что гипофосфорилирование серин-триплета Cx43 запускает патологическое перераспределение Cx43 в  кардиомиоцитах (ремоделирование). Таким образом, мы создали mdx-мышей, у которых  сериновый триплет Cx43  был заменен на фосфо-имитирующие глутаминовые кислоты (mdxS3E), либо на нефосфорилируемые аланины (mdxS3A). Мыши mdxS3E, но не mdxS3A, были устойчивы к ремоделированию Cx43 с соответствующим снижением активности гемиканала Cx43. Кардиомиоциты MdxS3E показали улучшенную внутриклеточную передачу сигналов Ca2 + и снижение продукции NOX2 / активных форм кислорода (ROS). Кроме того, мыши mdxS3E были защищены от индуцибельной аритмии, и связанной с этим летальности и развития кардиомиопатии. Ингибирование полимеризации микротрубочек колхицином уменьшало как NOX2 / ROS, так и окисление CaMKII, увеличивало фосфорилирование S325 / S328 / S330 и предотвращало ремоделирование Cx43 в сердцах MDX. Вместе эти результаты демонстрируют механизм дистрофического ремоделирования Cx43 и предполагают, что нацеливание на Cx43 может быть терапевтической стратегией для предотвращения сердечной дисфункции и аритмий у пациентов с МДД.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov

Архив новостей