Новое мощное производное на основе негамицина, эффективное против носенс мутаций типа TGA

24 ноября 2019
Мы сообщаем о новом производном негамицина TCP-1109 (13x), который служит мощным кандидатом для всестороннего лечения носенс мутаций. Ранее мы продемонстрировали, что TCP-112 (7), нор-соединение нативного 3-эпи-дезоксинегмайцина, показало более высокую активность по сравнению с (+) - негамицином. В настоящем исследовании мы выполнили исследование отношения структура-активность (SAR) соединения 7, сосредоточенного на его 3-аминогруппе, с целью разработки более мощного соединения. Введение разнообразных природных или неестественных аминокислот в 3-аминогруппу дало нам более мощное производное 13x, которое обладает активностью считывания примерно в четыре раза выше, чем 7 в анализе на клеточной основе с использованием преждевременной остановки кодона TGA, полученного из мышечной ткани у больного с миодистрофией Дюшенна. Активность была дозозависимой и относительно селективной для TGA. Однако активности для TAG и TAA также были выше, чем у (+) - негамицина и 7. Кроме того, соединение 13x показало значительную клеточную активность повторного прохождения для нескольких нонсенс мутаций, полученных от больных другими  заболеваниями, вызванными носенс мутациями. Предполагается, что 13x обладает потенциалом, чтобы стать новейшим лекарством, полезным для лечения многих видов заболеваний, вызванных носенс мутациями

https://www.ncbi.nlm.nih.gov

Архив новостей