Терапия 2`-O-Me фосфоротиоатными антисмысловыми олигонуклеотидами вызывает обратимую протеинурию, подавляя реабсорбцию белка в почках

04 ноября 2019
Сообщалось, что антисмысловая олигонуклеотидная терапия связана с повреждением почек. Здесь механизм обратимой протеинурии был исследован путем объединения клинических, доклинических данных и данных in vitro. Образцы мочи были получены у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД), получавших дрисаперсен, модифицированный 2'-метилфосфоротиоатный антисмысловой олигонуклеотид (6 мг / кг). Образцы мочи и ткани почек собирали у обезьян Cynomolgus (Macaca flavicularis), которым вводили дрисаперсен (39 недель). Жизнеспособность клеток и поглощение белка оценивали in vitro с использованием условно иммортализованных эпителиальных клеток проксимальных канальцев человека (ciPTECs). Лечение олигонуклеотидами у пациентов с МДД было связано с увеличением в моче альфа-1-микроглобулина (А1М), который вернулся к исходному уровню после перерывов в лечении. У обезьян повышенное содержание A1M в моче коррелировало с дозозависимым накоплением олигонуклеотида в почечной ткани без признаков повреждения канальцев. Кроме того, олигонуклеотиды накапливались в лизосомах ciPTEC и снижали абсорбцию A1M, альбумина и белка, ассоциированного с рецептором, но не влияли на жизнеспособность клеток при инкубации в течение до 7 дней. В заключение, фосфоротиоатные олигонуклеотиды, по-видимому, непосредственно конкурируют за рецептор-опосредованный эндоцитоз в проксимальных канальцах. Мы постулируем, что вызванная олигонуклеотидами низкомолекулярная протеинурия у пациентов является временным функциональным изменением и не свидетельствует о повреждении канальцев.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov

Архив новостей