Дифференциальная передача сигналов YAP в здоровых и дистрофических скелетных мышцах

26 апреля 2019
Механические силы регулируют развитие мышц, гипертрофию и гомеостаз. Передающие силу структуры позволяют осуществлять механотрансдукцию при сарколемме, цитоскелете и ядерной оболочке. Появляется все больше свидетельств того, что YAP белок служит ядерным ретранслятором механических сигналов и может индуцировать ряд нижестоящих сигнальных каскадов. Дистрофин является ассоциированным с сарколеммой белком, и его отсутствие лежит в основе патологии мышечной дистрофии Дюшенна. Мы проверили гипотезу, что отсутствие дистрофина в мышцах приведет к снижению передачи сигналов YAP в ответ на нагрузку. После сократительной нагрузки in vivo в мышцах здоровых (дикого типа, WT) мышей и мышей, не имеющих дистрофина (MDX), мы провели вестерн-блоттинг гомогенатов целых и фракционированных мышц, чтобы изучить соотношение фосфо (цитоплазматического) YAP к общему YAP и ядерному YAP соответственно. Мы показываем, что сократительная нагрузка in vivo вызывала значительное увеличение экспрессии YAP и его ядерной локализации в мышцах WT. Удивительно, но в мышцах MDX активная экспрессия YAP была существенно повышена и не реагировала на нагрузку. Результаты анализа qRT-PCR подтверждают гиперактивацию YAP in vivo в мышцах mdx, о чем свидетельствует повышенная экспрессия генов нижестоящих мишеней YAP. Анализы in vitro изолированных миофибрилл, нанесенных на подложки с высокой жесткостью, показали ядерную маркировку YAP для обоих генотипов, что указывает на функциональную передачу сигналов YAP в мышцах mdx. Мы пришли к выводу, что хотя передача сигналов YAP может происходить в отсутствие дистрофина, дистрофические мышцы изменили механотрансдукцию, в результате чего конститутивно активный YAP приводит к неспособности реагировать на нагрузку, что может быть связано с повышенным состоянием «предварительного стресса» с увеличением цитоскелета  и жесткостью внеклеточной матрицы.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov

Архив новостей