Ранняя миопатия при мышечной дистрофии Дюшенна связана с повышенным выделением митохондриальной H2O2 при нарушенном окислительном фосфорилировании

13 апреля 2019
Мышечная атрофия и слабость при мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) вызывают серьезные двигательные ограничения и преждевременную смерть отчасти из-за недостаточности дыхательных мышц. Принимая во внимание, что текущая клиническая практика направлена ​​на лечение вторичных осложнений при этом генетическом заболевании, существует явная необходимость в определении дополнительного вклада в этиологию этой миопатии для развития терапии, основанной на знаниях. Здесь мы рассматриваем нерешенный вопрос о том, связаны ли комплексные нарушения, наблюдаемые при МДД, с повышенным выбросом митохондриальной H2O2 в сочетании с нарушенным окислительным фосфорилированием. В этом исследовании была проведена систематическая оценка природы и степени митохондриальной эмиссии H2O2 и митохондриальной окислительной дисфункции в мышиной модели МДД путем разработки биоэнергетических оценок in vitro, которые пытаются имитировать условия in vivo, известные как критические для регуляции митохондриальной системы. 
МЕТОДЫ:
Митохондриальную биоэнергетику сравнивали с функциональными и гистопатологическими показателями миопатии на ранних стадиях развития МДД (4 недели) у мышей D2.B10-DMDmdx / 2J (D2.mdx) - модели, которая демонстрирует сильную мышечную слабость. Центральный эффект аденозиндифосфата (АДФ) по ослаблению эмиссии H2O2 при стимулировании дыхания сравнивали на двух моделях митохондриально-цитоплазматического фосфатного обмена (независимо от креатина и в зависимости от него) в мышцах, которые окрашены положительно на повреждение мембран (диафрагма, квадрицепс и белые икроножные мышцы.
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Специфичные исследования показали, что максимальная эмиссия H2 O2, поддерживаемая комплексом I, была повышена одновременно со сниженной способностью АДФ ослаблять эмиссию во время дыхания во всех трех мышцах (mH2 O2: от +17 до + 197% в D2.mdx по сравнению с диким типом ). Это было связано с нарушением способности АДФ стимулировать дыхание при субмаксимальной и максимальной кинетике (от -17 до -72% у D2.mdx по сравнению с диким типом), а также с потерей креатин-зависимого перехода митохондриального фосфата. Эти изменения в основном происходили независимо от плотности митохондрий или обилия комплексов дыхательной цепи, за исключением четырехглавой мышцы. Эта мышца также была единственной, демонстрирующей пониженную способность удерживать кальций, что указывает на повышенную чувствительность к индуцированной кальцием проницаемости. Увеличение эмиссии H2O2 сопровождалось компенсаторным увеличением общего глутатиона, в то время как маркеры окислительного стресса не изменились. Биоэнергетические дисфункции митохондрий были связаны с индукцией связанной с митохондриями каспазы 9, некрозом и маркерами атрофии в некоторых мышцах, а также снижением функции задних конечностей и дыхательных мышц.
ВЫВОДЫ:
Эти результаты свидетельствуют о том, что дисфункция Комплекса I и потеря контроля над центральным дыханием со стороны АДФ и креатина вызывают повышенную выработку окислителя во время нарушенного окислительного фосфорилирования. Эти дисфункции могут способствовать патофизиологии заболевания на ранней стадии и поддерживать растущее представление о том, что митохондрии являются потенциальной терапевтической мишенью при этом заболевании.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov

Архив новостей